En esta revisión se detallan los principales hallazgos obtenidos con estas técnicas y su impacto en el abordaje actual de tema y prevención. Palabras clave: Hidroxicloroquina, retinopatía, detección temprana, recomendaciones, electrorretinografía multifocal, ERGmf. Hydroxychloroquine retinopathy, although affects a small number of people treated with it, has the importance that can produce permanent visual loss and interruption of its administration is the only management of the toxicity.
After cessation of the treatment there is little if any visual recovery. Therefore, early detection of retinopathy, when the retinal alterations can be reversed, is essential and a current challenge of medicine. Imaging techniques as the fundus autofluorescence and spectral domain-optical coherence tomography and functional exploration of the retina by the multifocal electroretinogram show new objective morphological and functional alterations induced by hydroxychloroquine.
This review details the main findings obtained with these techniques and their impact on the current concepts of the issue and its prevention. Keywords: Hydroxychloroquine, retinopathy, early detection, recommendations, multifocal electroretinography, mfERG. Su prescripción por reumatólogos, dermatólogos y especialistas en enfermedades autoinmunes sistémicas es creciente dada su eficacia y menor toxicidad que la cloroquina y otros agentes que modifican la respuesta inmunitaria.
El Colegio Real de Oftalmólogos del Reino Unido CRO y la Asociación Americana de Oftalmología AAO han elaborado sendas guías de recomendaciones para la prevención y detección precoz de la retinopatía por hidroxicloroquina, revisadas en y , respectivamente 2, 3. Estas técnicas son la autofluorescencia del fondo de ojo, la tomografía de coherencia óptica y la electrorretinografía multifocal.
En esta revisión, se detallan los aspectos fundamentales de la retinopatía por hidroxicloroquina y las nuevas evidencias aportadas por las técnicas anteriormente mencionadas, que permiten la detección precoz de dicha retinopatía y el uso seguro de la hidroxicloroquina. La retinopatía por hidroxicloroquina, descrita por primera vez por Braun-Vallon en , se caracteriza por una maculopatía bilateral con la presencia de escotomas paracentrales y que, en el examen fundoscópico, suele presentar una imagen denominada en "ojo de buey", consistente en un anillo parafoveal de despigmentación del epitelio pigmentario de la retina, rodeado por un halo de hiperpigmentación 4.
Dado que al principio la fóvea no se ve afectada, la agudeza visual en estos pacientes puede ser excelente. En casos avanzados, la degeneración puede afectar a toda la retina con pérdida de la visión periférica y nocturna 1. En las figuras 1A y B se muestran un campo visual con escotomas paracentrales y una imagen característica en "ojo de buey" correspondiente a uno de nuestros pacientes con retinopatía por hidroxicloroquina. Figura 1.
Hidroxicloroquina
E Representación tridimensional de la densidad eléctrica del ERGmf. El mecanismo de la toxicidad de la hidroxicloroquina no se conoce bien y se sugiere que es el mismo que el propuesto para la cloroquina. En cultivos celulares se ha mostrado que la cloroquina impide la unión del autofagosoma al lisosoma en el epitelio pigmentario de la retina, lo que conduce a una acumulación de material no digerido, especialmente de lipofuscina, y posteriormente a la muerte celular 6. Este proceso es acelerado por la luz y parece que también afecta a otras células retinianas. Tanto la cloroquina como la hidroxicloroquina se unen a la melanina y se concentran en el epitelio pigmentario de la retina en cantidades muy superiores a las encontradas en otros tejidos, lo que explicaría su toxicidad retiniana 7.
Los primeros estudios histopatológicos realizados en humanos con retinopatía por cloroquina avanzada mostraron que las células del epitelio pigmentario rellenas de cloroquina unida a la melanina migran y se acumulan en la capa nuclear y plexiforme externa de la retina 8. Con estos datos se sugirió que, en primer lugar, ocurre una alteración del metabolismo del epitelio pigmentario de la retina y de su actividad fagocítica de los restos de discos del segmento externo de los fotorreceptores, lo que conllevaría a una posterior degeneración de éstos.
La acumulación de la cloroquina y de la hidroxicloroquina permanece en el epitelio pigmentario de la retina años después de cesar su administración 9 , lo que podría explicar que la interrupción del tratamiento no conlleve la mejoría clínica y que incluso la retinopatía pueda seguir avanzando 5.
La retinopatía por hidroxicloroquina presenta una incidencia muy baja. En un estudio posterior realizado en Grecia, con una cohorte oftalmológica de pacientes, la incidencia de retinopatía irreversible por hidroxicloroquina fue del 0. Factores de riesgo.
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El peso ideal es una estimación del peso de la masa magra, libre de grasa y que se obtiene a partir de la altura del individuo. Habría la excepción de personas asténicas y jóvenes con gran desarrollo muscular, en los cuales se debe utilizar su peso real. En la actualidad se recomienda usar dosis que no excedan al día los 6. En cuanto a la dosis acumulada, mientras que para la AAO 3 es un factor de riesgo cuando se superan los 1.
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De acuerdo con esta postura, un estudio realizado con nueve pacientes que recibieron dosis acumuladas entre 1. Finalmente, la edad es otro factor a tener en cuenta. Por ello, La AAO considera que el envejecimiento es un factor de riesgo sin determinar una edad precisa 3. Tabla 1. Factores de riesgo de desarrollo de retinopatía por hidroxicloroquina , Presentaciones clínicas. No obstante, lo habitual es que los pacientes se quejen de dificultad en la lectura, de visión borrosa y percepción de halos en las fuentes de luz. La mayoría de los pacientes presentan alteraciones fundoscópicas en "ojo de buey" y, todos, alteraciones en el campo visual que son la primera señal de la existencia de la retinopatía 3.
¿Cómo se debe usar este medicamento?
Las pérdidas campimétricas comienzan como escotomas paracentrales que pueden confluir y conformar un anillo pericentral que, si avanza, puede comprometer la fóvea y posteriormente toda la retina con pérdida de la agudeza visual y visión nocturna, respectivamente. Las alteraciones fundoscópicas se correlacionan bien con los defectos campimétricos En cuanto a la visión de los colores, ésta se afecta cuando hay un daño macular extenso No obstante, los estudios publicados muestran que cuando aparece la maculopatía en "ojo de buey" ésta es irreversible, y aun cuando la mayoría de los pacientes se mantienen estables tras la retirada de la hidroxicloroquina, en algunos casos el deterioro visual continua progresando 5, En el diagnóstico, hay que tener en cuenta que estas alteraciones fundoscópicas son parcialmente compartidas por otras patologías retinianas como la distrofia de conos y bastones, la lipofuscinosis ceroide neuronal, la enfermedad de Stargardt, la distrofia macular fenestrada y la degeneración macular relacionada con la edad, cuando ésta se encuentra en su etapa inicial La retinopatía por hidroxicloroquina es un fenómeno infrecuente.
Por ello, es fundamental la detección de los primeros signos de toxicidad, cuando las alteraciones pueden ser reversibles y los pacientes se hallan en lo que algunos autores denominan como estado de premaculopatía 1. Para detectar los primeros signos de la retinopatía por hidroxicloroquina se utilizan pruebas que obtienen datos subjetivos de la función visual, como la perimetría y datos objetivos de la morfología de la retina, como la autofluorescencia de fondo de ojo y la tomografía de coherencia óptica, o de su estado funcional, como la electrorretinografía multifocal.
Perimetría de Humphrey. La Perimetría de Humphrey muestrea 68 puntos en los 10 grados centrales del campo visual. Esta prueba tiene la ventaja de estar ampliamente extendida, normalizada y accesible en la mayoría de los centros clínicos oftalmológicos, donde se han obtenido datos comparables Sin embargo, hay que tener en cuenta que es una prueba que lleva tiempo y requiere la colaboración del paciente, que debe mantener un alto nivel de atención y llevar a cabo una realización correcta.
En la toxicidad temprana por hidroxicloroquina, la perimetría muestra, de manera característica, la existencia de escotomas paracentrales aislados, a veces sutiles.
Cuando estos son detectados, la prueba debe repetirse hasta asegurarse que son reproducibles y no debidos a una mala ejecución por el paciente. Dado que no siempre la colaboración del paciente es la adecuada, es importante la realización de pruebas que aporten datos objetivos de la alteración macular y en las que la colaboración de los pacientes no es tan determinante. Autofluorescencia del fondo de ojo AF.
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La lipofuscina se acumula en el epitelio pigmentario como producto de la degradación de los segmentos externos de los fotorreceptores. La AF es una técnica muy sensible para detectar la presencia de maculopatía en "ojo de buey" que indica, junto con el anillo de escotomas parafoveales, la existencia de una toxicidad por hidroxicloroquina establecida Fig.
Un aumento de autofluorescencia indica acumulación de lipofuscina, normalmente debida a una fagocitosis incrementada de los segmentos externos de los fotorreceptores por el epitelio pigmentario de la retina En cambio, la disminución o ausencia de autofluorescencia indica la degeneración y pérdida celular del epitelio pigmentario o de los fotorreceptores En el estadio inicial de la toxicidad por hidroxicloroquina, la AF se caracteriza por un fino anillo paracentral de autofluorescencia aumentada 34, En algunos casos esta anormalidad precede a las pérdidas campimétricas.
Si el proceso avanza, la AF muestra que el anillo de autofluorescencia aumentada se ensancha, y posteriormente aparece primero un moteado que corresponde a una pérdida parcial del epitelio pigmentario y después un anillo de disminución de autofluorescencia que corresponde a una pérdida general del mismo La melanina es el mayor antioxidante de las células del epitelio pigmentario de la retina y participa en la degradación de los segmentos externos de los fotorreceptores En un estudio comparativo realizado en dos pacientes con retinopatía por hidroxicloroquina, Kellner et al.
Este aumento de la acumulación de melanina es interpretado por los autores como el correspondiente a una fase inicial del proceso degenerativo en el que existe un aumento de la actividad fagocítica sin acumulación de lipofuscina. Independientemente del método utilizado, y a diferencia de la perimetría de Humphrey, la AF no necesita una cooperación exigente por parte de los pacientes. La tomografía de coherencia óptica TCO , desarrollada en por Huang et al. En , Rodríguez-Padilla et al. Estos autores fueron los primeros en estudiar mediante TCO-SD pacientes tratados con hidroxicloroquina y mostrar la utilidad de esta técnica en la detección precoz de su toxicidad.
Los estudios de Rodríguez-Padilla et al. Esto produce una imagen macular ovoidea Fig. Alteraciones en la retina interna también han sido descritas, como adelgazamiento de la capa de células ganglionares y de la plexiforme interna Pasadhika et al. Electrorretinografía multifocal ERGmf. Lai et al. Estos datos evidencian la gran sensibilidad del ERGmf para mostrar los efectos de la hidroxicloroquina sobre la actividad funcional de la retina.
En un estudio comparativo reciente, la ERGmf ha mostrado tener mayor sensibilidad que la perimetría o la TCO-SD en la detección de toxicidad por hidroxicloroquina Las alteraciones del ERGmf en la fase inicial de la toxicidad por hidroxicloroquina se caracterizan por pérdida de densidad eléctrica en alguna de las celdillas parafoveolares, que conforman el anillo 2 del ERGmf 17, En la figura 2 se muestra un ejemplo de estas alteraciones del ERGmf y que corresponden a uno de nuestros pacientes, en el que logramos detectar de manera temprana la toxicidad por hidroxicloroquina.
En este momento, las alteraciones funcionales tienen escasa probabilidad de ser reversibles y las anomalías del ERGmf se extienden bilateralmente al polo posterior de la retina Figura 2. ERGmf correspondiente a una fase precoz de toxicidad retiniana por hidroxicloroquina. Entre los dos círculos se muestran las 6 ondas correspondientes a la región parafoveolar anillo 2.
Como puede observarse, la onda entre las dos líneas tiene una amplitud menor que las del resto del anillo. Los efectos tóxicos de la hidroxicloroquina en la retina mostrados por la AF, la TCO-SD y la ERGmf, no sólo han mejorado nuestro conocimiento sobre la retinopatía por hidroxicloroquina, sino que han abierto nuevas perspectivas en su detección precoz y prevención. Por ello, la AAO en su revisión de recomienda que en los procedimientos de screening o cribado de esta patología se realicen exploraciones en los pacientes con al menos dos de estas nuevas técnicas 3.
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En cambio, sí tienden a clasificar a personas no afectadas como pacientes con retinopatía por hidroxicloroquina. Por el momento, el CRO no recomienda la exploración rutinaria de los pacientes tratados con hidroxicloroquina con estas nuevas técnicas 2. De acuerdo con la AAO y en base a nuestra experiencia, creemos conveniente que a todos los pacientes que van a iniciar el tratamiento con hidroxicloroquina se realice un estudio previo a dicho tratamiento que implique la exploración con las nuevas técnicas, especialmente la ERGmf.
Tabla 2.